Resoconto e risultati dello studio SERVE-HF | Ricerche sulla CSA | ResMed Italia

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Studio SERVE-HF

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SERVE-HF è stato il primo studio a lungo termine randomizzato, controllato, internazionale e multicentrico, volto a valutare gli effetti della Servoventilazione adattiva (ASV) sulla morbilità e sulla mortalità in pazienti affetti da insufficienza cardiaca cronica sintomatica (IC) con ridotta frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS ≤ 45%) e apnee centrali nel sonno-respiro di Cheyne-Stokes (CSA-CSR) predominante.

  • L’analisi secondo il principio dell’intenzione al trattamento di SERVE-HF1 ha mostrato che l’ASV non ha avuto alcun effetto sull’endpoint primario: composito di morte per qualsiasi causa, intervento cardiovascolare salvavita o ricovero ospedaliero non pianificato per insufficienza cardiaca.
  • Il rischio di morte cardiovascolare osservato nel SERVE-HF è stato confermato come un vera e propria evidenza clinica2.
  • Il rischio di mortalità osservato nel SERVE-HF è stato riscontrato solo in soggetti con insufficienza cardiaca sistolica e con apnee centrali del sonno3.
  • L’analisi supplementare del SERVE-HF ha confermato che il rischio di mortalità osservato si verifica nei pazienti con FEVS<45% e che gli effetti negativi dell’ASV dipendono dalla compromissione sistolica ventricolare sinistra preesistente3.
  • L’ASV non sembra peggiorare la funzione del VS4.
  • Il rischio di mortalità osservato nel SERVE-HF non è correlato alla portata della PAP erogata5.

Possiamo quindi concludere che, in caso di disfunzione significativa del VS e di apnee del sonno prevalentemente di tipo centrale, l’ASV può essere una terapia controindicata. I soggetti con ventricoli sinistri dilatati e indeboliti sono particolarmente vulnerabili, alcuni dei quali possono anche essere a rischio di morte cardiaca improvvisa per aritmie coesistenti. Nella pratica clinica attuale la problematica viene affrontata con il defibrillatore cardiaco impiantabile (ICD). 

Controindicazioni: la terapia ASV è controindicata nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca sintomatica cronica (NYHA 2-4) con ridotta frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS ≤ 45%) e da apnee centrali del sonno predominanti, da moderate a gravi. 

I pazienti con FEVS>45% continuano ad essere idonei per l’ASV. 

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Protocollo dello studio SERVE-HF

  • 1.325 pazienti arruolati
  • 651 eventi raccolti
  • 91 centri di studio
  • 215 strutture
  • Periodo minimo di follow-up di 24 mesi
  • 312 pazienti arruolati nel sottostudio principale

Metodologia di studio

L’endpoint primario è stato raggiunto nell’aprile 2015.

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Inizio della terapia ASV

L’adattamento della ASV è stato effettuato in ospedale mediante la polisonnografia o poligrafia. Sono state utilizzate le impostazioni predefinite (pressione espiratoria positiva delle vie aeree, 5 cm d’acqua; supporto di pressione minima, 3 cm d’acqua; e supporto di pressione massima, 10 cm d’acqua). La pressione espiratoria positiva delle vie aeree è stata aumentata manualmente per controllare le apnee ostruttive del sonno (OSA) e il supporto di pressione massima è stato aumentato per controllare la CSA. Per l’inizio della terapia ASV è stata raccomandata una maschera oro-nasale. Ai pazienti è stato consigliato di utilizzare il dispositivo ASV per almeno 5 ore a notte, 7 giorni a settimana. Una soddisfacente aderenza alla terapia prevede l’uso di ASV per una media di almeno 3 ore a notte.

 

Follow-up

Le visite mediche hanno avuto luogo all’inizio dello studio, dopo 2 settimane, dopo 3 e 12 mesi, e successivamente ogni 12 mesi fino alla fine dello studio. I pazienti del gruppo ASV sono stati sottoposti anche alla poligrafia o polisonnografia ad ogni visita e sono stati scaricati i dati del dispositivo ASV.

 

Sottostudio principale

312 dei pazienti coinvolti nello studio SERVE-HF sono stati arruolati anche nel sottostudio principale, volto a valutare le variazioni della FEVS misurate mediante ecocardiografia dal basale al mese 12 come endpoint primario. Lo studio mirava anche a esaminare i cambiamenti nella funzione ventricolare e il rimodellamento, i biomarcatori (come il peptide natriuretico cerebrale), la qualità della vita con la malattia specifica, la funzione cognitiva, l’ansia e la depressione, e i parametri respiratori e del sonno.

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I risultati dello studio SERVE-HF

L’analisi secondo il principio dell’intenzione al trattamento di SERVE-HF ha mostrato che l’ASV non ha avuto alcun effetto sull’endpoint primario: composito di morte per qualsiasi causa, intervento cardiovascolare salvavita o ricovero ospedaliero non pianificato per insufficienza cardiaca1.   

Tuttavia, sia la mortalità per tutte le cause che la mortalità cardiovascolare si sono verificate molto più spesso nel gruppo ASV1. 

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Il rischio di morte cardiovascolare osservato nello studio SERVE-HF è stato confermato come un vera e propria evidenza clinica

 

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A seguito di ulteriori analisi statistiche, è ora possibile escludere qualsiasi sospetto o fattori che possano potenzialmente confondere – come la bassa compliance del paziente all’ASV o l’elevato crossover tra i gruppi di confronto – possano aver rappresentato o contribuito in modo sostanziale al rischio di mortalità osservato2. Le analisi effettuate durante il trattamento hanno confermato che non vi è stato alcun impatto del crossover o della compliance sul rischio di mortalità nel SERVE-HF. 

 

Il rischio di mortalità è stato riscontrato solo in soggetti con scompenso cardiaco sistolico e con apnee centrali del sonno predominanti

Allo studio SERVE-HF è stata applicata un’efficace metodologia statistica chiamata modellazione multivariata e multistato3. I risultati principali sono stati i seguenti:

  • Il rischio è di morte improvvisa, dovuto ad aritmie;
  • Esiste una relazione chiara e statisticamente significativa tra il rischio di mortalità e la frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) del paziente, vale a dire che il rischio è maggiore nei soggetti con la frazione di eiezione più bassa.

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Associazioni tra terapia di servoventilazione adattativa e morte cardiovascolare senza ricovero ospedaliero preventivo per peggioramento dell’insufficienza cardiaca o intervento salvavita.

* Tenuto conto del defibrillatore cardiaco impiantabile (ICD), della percentuale di respiro di Cheyne-Stokes (CSR) rispetto al basale e della frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) basale.

 

La terapia ASV non sembra peggiorare la funzione del VS

Il principale sottostudio SERVE-HF ha dimostrato che la terapia ASV può non avere alcun effetto sulla funzione ventricolare sinistra o sul rimodellamento e non influisce sui marcatori sistemici associati alla sindrome da insufficienza cardiaca, come i neuro-ormoni circolanti. 

Durante lo studio non vi è stato inoltre un significativo aumento dei ricoveri ospedalieri a causa del peggioramento dell’insufficienza cardiaca4. Pertanto, la possibilità che il rischio di mortalità possa essere attribuibile al deterioramento della funzione ventricolare sinistra appare remota. 

 

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Il rischio di mortalità osservato nel SERVE-HF non è correlato alla portata della PAP erogata.

La possibilità che l’uso di eccessive pressioni positive inspiratorie delle vie aeree sia imputata al rischio di mortalità sembra ad oggi remota. Una nuova analisi per sottogruppi ha confermato che il rischio non ha alcuna relazione con l’intensità della pressione positiva inspiratoria delle vie aeree erogata, che è stata regolata per ogni singolo paziente.

 

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Conclusione

Possiamo quindi concludere che, in caso di disfunzione significativa del VS e di apnee del sonno prevalentemente di tipo centrali, l’ASV può essere una terapia controindicata. I soggetti con ventricoli sinistri dilatati e indeboliti sono particolarmente vulnerabili, alcuni dei quali possono anche essere a rischio di morte cardiaca improvvisa per aritmie coesistenti. Nella pratica clinica attuale la problematica viene affrontata con il defibrillatore cardiaco impiantabile (ICD).

La terapia ASV è controindicata nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca sintomatica cronica (NYHA 2-4) con ridotta frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS ≤ 45%) e apnee centrali del sonno predominanti, da moderate a gravi.

I pazienti con FEVS>45% continuano ad essere idonei per l’ASV 

Gli esperti concordano sul fatto che i pazienti con FEVS >45% rimangono idonei alla terapia ASV qualora esista una motivazione clinica7,8,9,10. 

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Implicazioni per la pratica clinica

Prima di iniziare la terapia ASV è necessario escludere una FEVS ridotta11.

Lo studio SERVE-HF ha identificato una categoria specifica di soggetti a rischio. Gli effetti dannosi dell’ASV sono correlati con una compromissione sistolica del VS preesistente e il rischio di mortalità nei pazienti con FEVS è <45%. La terapia ASV è controindicata nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca sintomatica cronica con ridotta frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS ≤ 45%) e apnee centrali del sonno predominanti, da moderate a gravi. 

È necessario escludere una FEVS ridotta prima di iniziare la terapia ASV1. È quindi importante assicurarsi che la FEVS sia >45% mediante ecocardiografia. 

Lo studio SERVE-HF ha identificato una categoria specifica di soggetti a rischio. Gli effetti dannosi dell’ASV sono correlati con una compromissione sistolica del VS preesistente e il rischio di mortalità nei pazienti con FEVS è <45%. La terapia ASV è controindicata nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca sintomatica cronica con ridotta frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS ≤ 45%) e apnee centrali del sonno predominanti, da moderate a gravi. 

Alcuni pazienti – soprattutto se mandati da un cardiologo – potrebbero essere già stati sottoposti ad ecocardiografia, è importante quindi controllare la cartella clinica. In caso contrario, si raccomanda una visita cardiologica, poiché un’alta percentuale di pazienti affetti da DRS manifesta una qualche forma di malattia cardiaca sottostante.

I pazienti con FEVS >45% continuano ad essere idonei per l’ASV.

Il rischio di mortalità osservato nello studio SERVE-HF è stato riscontrato solo in una categoria di soggetti con insufficienza cardiaca sistolica e apnee del sonno prevalentemente centrali. Questa categoria non è rappresentativa di tutti i soggetti idonei alla terapia ASV. 

In base a tali risultati, gli esperti7,10,11,12 concordano sul fatto che i pazienti con FEVS ≥45% rimangono idonei alla terapia ASV qualora esista una motivazione clinica. 

Dal mese di maggio 2015 le autorità sanitarie francesi e tedesche hanno concordato di limitare le controindicazione all’insufficienza cardiaca con FE ≤45%13. 

Gli esperti affermano che la terapia ASV è considerata idonea nelle situazioni seguenti7,10,11,12:

  • Insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata.
  • CSA associata a una terapia a base di oppiacei a lungo termine senza ipoventilazione alveolare.
  • CSA idiopatica o Respiro di Cheyne-Stokes.
  • CSA Complessa/Emergente/Resistente.
  • CSA dopo un ictus ischemico.

Le dichiarazioni degli esperti

Associazione francese di Pneumologia

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Era essenziale garantire che questi risultati, ottenuti su una categoria concreta e particolarmente vulnerabile che non è rappresentativa della maggior parte delle attuali indicazioni per la terapia ASV, non sarebbero stati estrapolati per patologie con meccanismi diversi e per le quali l’uso della terapia ASV rimane pienamente efficace. Questo è ovviamente il caso del trattamento delle apnee centrali del sonno in conseguenza dell’ictus o correlate ad esempio ad una sindrome delle apnee del sonno complesse, o ancora il caso dell’insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata.

Associazione francese sulla Ricerca e Medicina del sonno

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I dati della letteratura raccomandano l’uso continuato della terapia ASV in diversi casi, tra cui insufficienza cardiaca con FEVS conservata, sindrome delle apnee del sonno complesse, sindrome delle apnee centrali del sonno indotte da oppioidi, SAS centrale idiopatica e SAS centrale provocata da ictus.

Associazione tedesca per la ricerca sul sonno e Associazione tedesca di Medicina del sonno e Pneumologia

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Va sottolineato che tutte le dichiarazioni si riferiscono esclusivamente a pazienti con insufficienza cardiaca nella classe funzionale II-IV della New York Heart Association (NYHA II-IV) e con una frazione di eiezione ≤45%. Vale a dire che la terapia può rimanere invariata nei pazienti: 

  • con funzione cardiaca meno compromessa;
  • non affetti da apnee centrali del sonno predominanti;
  • per i quali la terapia viene effettuata a causa di altre malattie preesistenti (ad es. coesistenza con apnee del sonno, apnee del sonno complesse, apnee del sonno e CSA indotta da oppiacei). 

Accademia americana di Medicina del sonno

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La ventilazione servo-adattiva (ASV) mirata a normalizzare l’indice di apnea-ipopnea (AHI) può essere utilizzata per il trattamento della CSAS correlata all’insufficienza cardiaca congestizia (ICC) negli adulti con una frazione di eiezione > 45% o con CSAS lieve correlata alla ICC.

Bibliografia:

* La terapia ASV è controindicata nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca sintomatica cronica (NYHA 2-4) con ridotta frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS ≤ 45%) e apnee centrali nel sonno predominanti, da moderate a gravi.

  1. Cowie MR & al. Adaptive Servo-Ventilation for Central Sleep Apnea in Systolic Heart Failure. New England Journal of Medicine, 2015 Sep 17;373(12):1095-105.
  2. Woehrle H, Cowie MR, Christine Eulenburg C et al. Adaptive servo ventilation for central sleep apnoea in heart failure: results of the SERVE-HF on-treatment analysis. submitted to JAMA and presented at ATS congress 2016.
  1. Eulenburg C & al. Mechanisms underlying increased mortality risk in patients with heart failure and reduced ejection fraction randomly assigned to adaptive servoventilation in the SERVE-HF study: results of a secondary multistate modeling analysis. Lancet Respiratory Medicine, 2016 Aug 31, pii: S2213-2600(16)30244-2.
  2. Cowie MR, Woehrle H, Karl Wegscheider K et al. Adaptive Servo-Ventilation for Central Sleep Apnoea in Systolic Heart Failure: Echocardiographic, cMRI and biomarker results of the major substudy of SERVE-HF (Major sub-study – presented at ATS. Submitted to Eur Heart J).
  3. Woehrle et al. Adaptive Servo-ventilation (ASV) pressures and cardiovascular mortality risk in SERVE-HF. European Respiratory Journal, 2016 Sept 01, volume 48, issue suppl 60.
  4. Cowie et al. Eur J Heart Fail 2013;15:937-43.
  5. Randerath W et al. ERJ Express. Published on December 5, 2016 as doi: 10.1183/13993003.00959-2016.
  6. Aurora et al. Journal of Clinical Sleep Medicine, Vol. 12, No. 5, 2016 http://dx.doi.org/10.5664/jcsm.5812.
  7. d’Ortho et al. European Respiratory & Pulmonary Diseases, 2016;2(1) http://doi.org/10.17925/ERPD.2016.02.01.
  8. Priou P & al. Adaptive servo-ventilation: How does it fit into the treatment of central sleep apnoea syndrome Expert opinions. Revue des Maladies Respiratoires, 2015 Dec, 32(10):1072-81
  9. d’Ortho et al. European Respiratory & Pulmonary Diseases, 2016;2(1):Epub ahead of print. http://doi.org/10.17925/ERPD.2016.02.01.1
  10. Aurora RN & al. Updated Adaptive Servo-Ventilation Recommendations for the 2012 AASM Guideline: “The Treatment of Central Sleep Apnea Syndromes in Adults: Practice Parameters with an Evidence-Based Literature Review and Meta-Analyses”. Journal of Clinical Sleep Medicine, 2016 May 15, 12(5):757-61.
  11. AirCurve 10 CS PaceWave clinical manual July 2015
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